Arthritis Research & Therapy ha publicado una revisión general de la enfermedad de Still, afirmando que es una única enfermedad autoinflamatoria adquirida y compleja en la que tanto las formas pediátricas como las adultas comparten mecanismos patogénicos centrales, asociaciones genéticas y presentaciones clínicas, con diferencias menores entre los niños y los adultos afectados. 

Lo que debe saber ahora

• La AIJs y la EOSA son una única enfermedad: la “enfermedad de Still”. La clasificación basada en la edad es un artefacto histórico; los marcos diagnósticos y terapéuticos unificados respaldados por EULAR/PReS, la FDA y el ACR dan fe de esta unificación.
• La patogenia central es compartida: inflamasoma NLRP3/NLRC4 → IL-1β/IL-18 → activación de neutrófilos/NETs → amplificación de la proteína S100 → tormenta de citoquinas. Un modelo bifásico explica la transición de la enfermedad sistémica a la artritis crónica a través de la activación inmune adaptativa.
• La IL-18 puede ser el biomarcador más informativo para el diagnóstico de la enfermedad de Still, ya que distingue de forma fiable la enfermedad de Still de la sepsis, la linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) secundaria, la hiperinflamación asociada a neoplasias malignas y otras enfermedades autoinflamatorias. Debe interpretarse en un marco multimarcador (ferritina, IFN-γ, IL-6, proteínas S100), no utilizarse de forma aislada. Sin embargo, los niveles de IL-18 disminuyen significativamente con el envejecimiento.
• Las variantes raras asociadas a la LHH (UNC13D, STXBP2) están enriquecidas en la enfermedad de Still y pueden predisponer de forma independiente al síndrome de activación macrofágica (SAM). Las presentaciones atípicas o refractarias de la enfermedad de Still —especialmente en pacientes jóvenes o consanguíneos— justifican una evaluación genética para excluir imitadores de enfermedades autoinflamatorias monogénicas.

La enfermedad de Still (ES) está hoy firmemente establecida como una única afección autoinflamatoria adquirida que abarca desde la infancia hasta la edad adulta. Lo que históricamente se separaba en artritis idiopática juvenil sistémica (AIJs) en niños y enfermedad de Still de inicio en el adulto (EOSA) en adultos refleja una clasificación arbitraria basada en la edad más que una verdadera distinción biológica. Estudios clínicos multicéntricos y metaanálisis confirman que la AIJs y la EOSA comparten fenotipos clínicos, perfiles de laboratorio, firmas de citoquinas y respuestas al tratamiento con inhibición de IL-1 e IL-6 casi idénticos. Las recomendaciones EULAR/PReS de 2023 y una nueva guía de tratamiento internacional han respaldado formalmente el término unificado de “enfermedad de Still”.

Existen diferencias clínicas menores: el exantema y la artritis se notifican con más frecuencia en la AIJs, mientras que los pacientes con EOSA notifican más comúnmente serositis, faringitis, mialgia y linfadenopatía, aunque estas diferencias pueden reflejar en parte las limitaciones del desarrollo en la notificación de síntomas pediátricos más que una verdadera divergencia biológica.

La cascada patogénica en la ES comienza con los patrones moleculares asociados a patógenos (o a daño) (PAMP/DAMP) que activan los macrófagos y los monocitos a través de TLR-4 y TLR-9, lo que desencadena la activación del inflamasoma NLRP3 y NLRC4. La escisión de la caspasa-1 aguas abajo libera IL-1β e IL-18 activas, las citoquinas centrales que impulsan la fase inmunitaria innata febril temprana. Los acontecimientos clave aguas abajo incluyen:

• La IL-18 (originalmente denominada “factor inductor de IFN-γ”) impulsa la activación de las células NK y las células T, la producción de IFN-γ y, de forma crítica, es el principal mediador del síndrome de activación macrofágica (SAM). Las proporciones elevadas de IL-18/IL-6 e IL-18/PCR en la enfermedad activa indican riesgo de SAM tanto en la AIJs como en la EOSA.
• La activación de los neutrófilos con una mayor formación de NETs crea un bucle de retroalimentación proinflamatorio: la propia IL-18 promueve la formación de NETs al aumentar el flujo de entrada de calcio en los neutrófilos, amplificando la respuesta inmunitaria innata.
• S100A8/A9 (calprotectina/MRP8-14) y S100A12, liberadas por las células mieloides activadas, funcionan como DAMP que señalizan a través de TLR-4 y RAGE, amplificando aún más la expresión de genes de citoquinas. Ambas están profundamente elevadas en la AIJs y la EOSA activas.
• La ferritina elevada —impulsada por la activación de los macrófagos a través de IL-1β, IL-6 e IFN-γ— sirve tanto de marcador como de amplificador de la inflamación a través de la activación de NF-κB. La ferritina glicosilada se reduce notablemente en la EOSA activa y ayuda al diagnóstico diferencial de otros estados hiperferritinémicos.

Un modelo bifásico explica la cronicidad: la estimulación persistente de citoquinas promueve la activación de las células T CD4+ (Th1/Th17) y la supresión de las Treg, pasando de la fase sistémica temprana impulsada por la inmunidad innata a una fase inmune adaptativa crónica con predominio de la artritis. Los distintos fenotipos clínicos reflejan esto: la enfermedad sistémica se correlaciona con niveles más altos de IL-18 e IL-1β, mientras que la enfermedad impulsada por la artritis muestra niveles elevados de IL-6 y TNF-α.

La contribución clínicamente más novedosa de este artículo son los datos multicéntricos originales sobre los niveles de IL-18 en todo el espectro de edades. Los autores analizaron 172 mediciones de IL-18 de pacientes con AIJs y EOSA en tres centros terciarios: Cincinnati Children’s Hospital, Hospital for Special Surgery (Nueva York) y UMC Utrecht. Utilizando la correlación de rangos de Spearman, encontraron:

Este hallazgo tiene importantes implicaciones clínicas. Aunque la IL-18 permanece marcadamente elevada en ambos grupos de edad en comparación con otras afecciones inflamatorias —y es el biomarcador más informativo para diferenciar la ES de la sepsis, la LHH secundaria, la hiperinflamación asociada a neoplasias malignas y otras enfermedades autoinflamatorias— los umbrales absolutos de IL-18 validados en cohortes pediátricas pueden no aplicarse directamente a los adultos.

El mejor uso de la IL-18 es como parte de un marco multimarcador junto con la ferritina, la IL-6, el IFN-γ y las proteínas S100, no como un umbral diagnóstico independiente.

Tanto la AIJs como la EOSA comparten asociaciones genéticas máximas dentro de la región del HLA de clase II, lo que confirma que la inmunidad adaptativa desempeña un papel incluso en esta enfermedad prototípicamente autoinflamatoria.

En la AIJs: El histórico GWAS INCHARGE (902 pacientes, 8010 controles, 9 países) identificó el HLA-DRB1*11 como el factor de riesgo genético más fuerte, dentro de un haplotipo de 243 kb que incluye HLA-DRA, el grupo HLA-DRB, HLA-DQA1 y HLA-DQB1. De forma crítica, esta firma genética es distinta de otros subtipos de AIJ, lo que refuerza la AIJs como una entidad biológicamente separada. Una señal secundaria implicó variantes del promotor de IL1RN vinculadas a una menor expresión de IL-1Ra y, en algunas cohortes, a la respuesta a la anakinra, aunque la replicación trans-ancestral ha sido inconsistente.

En la EOSA: El único GWAS publicado (264 pacientes chinos) identificó asociaciones significativas a nivel de genoma completo en HLA-DRA/DRB5 y HLA-G, con la señal más fuerte del CMH surgiendo de HLA-DRB1*15:01, HLA-DQB1*06:02 y HLA-DQA1*01:02, alelos distintos de los de la AIJs.

La divergencia crítica de HLA-DRB1*15:01:

• En adultos (EOSA): el HLA-DRB1*15:01 confiere susceptibilidad a la propia enfermedad de Still.
• En niños (AIJs): el mismo alelo se relaciona, en cambio, con la enfermedad pulmonar asociada a la enfermedad de Still y con reacciones de hipersensibilidad a los inhibidores de IL-1/IL-6 (odds ratios >50), no con el inicio de la enfermedad.

Esta divergencia funcional dependiente del alelo y específica de la edad es uno de los hallazgos genéticos clínicamente más procesables en la ES. Más allá del HLA, las variantes raras en genes relacionados con la LHH (UNC13D, STXBP2, PRF1) están enriquecidas en la ES y pueden predisponer al SAM independientemente del inicio de la enfermedad. Algunos casos clasificados originalmente como ES fueron reclasificados más tarde como enfermedades autoinflamatorias monogénicas (EAIM), lo que subraya la necesidad de una evaluación genética en presentaciones atípicas o refractarias.

(Nota del editor: hay más postulados que pruebas de que el HLA-DRB1*15;01 esté asociado con A) la enfermedad pulmonar relacionada con la enfermedad de Still [poco común en niños, rara en adultos]; o B) reacciones de hipersensibilidad a la terapia con inhibidores de IL-1 o IL-6 que pueden preceder a los pocos casos con enfermedad pulmonar.   En mi opinión, el cribado de HLA no es estándar, pero puede ser útil en la investigación o en aquellos con problemas pulmonares o de hipersensibilidad)

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